Safety of COVID-19 vaccines in pregnancy: a Canadian National Vaccine Safety (CANVAS) network cohort study
Sécurité des vaccins COVID-19 pendant la grossesse : étude de cohorte du réseau CANVAS (Canadian National Vaccine Safety
https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(22)00426-1/fulltext
Caractéristiques de l’enquête
Design : étude de cohorte prospective
Lieu : Canada, 7 provinces et territoires canadiens, Ontario, Québec, Colombie-Britannique, Alberta, Nouvelle-Écosse, Yukon, Île-du-Prince-Édouard.
Critères d’éligibilité
Femmes vaccinées et non vaccinées
Pour les personnes vaccinées, ayant une première dose de vaccin COVID-19 dans les 7 jours précédents ; une adresse électronique active, un numéro de téléphone actif, la capacité de communiquer en anglais ou en français, résidant dans les provinces ou territoires susmentionnés
Mode de recueil :
Enquête autodéclarée après 1 dose ou 2 doses de vaccin
suivi téléphonique pour les personnes ayant signalé un événement médical.
Participantes vaccinés interrogées par e-mail
Données collectées:
Groupe d’âge, sexe, genre, origine ethnique,
Infection antérieure au SRAS-CoV-2 confirmée en laboratoire et autodéclarée, état de grossesse et d’allaitement, état de santé général,
Marque du vaccin COVID-19 administré,
Critères étudiés :
Significant health event: a new or worsening of a health event sufficient to cause work/school absenteeism, medical consultation and/or prevent daily activities
Evénement de santé significatif: événement de santé nouveau ou aggravé suffisant pour provoquer un absentéisme au travail ou à l’école, une consultation médicale ou empêcher les activités quotidiennes
Severe health event: a new or worsening of a health event resulting medical consultation
Evénement de santé sévère: événement de santé nouveau ou aggravé nécessitant une consultation médicale
Serious health event: event resulting in emergency department visit or hospital admission
Evénement de santé grave : événement entraînant une visite aux urgences ou une admission à l’hôpital
Période d’observation
Pour les femmes enceintes, notification des événements de santé pendant les 7 jours suivant chaque dose de vaccin COVID-19
Pour les femmes non enceintes, notification des événements de santé au cours des 7 jours précédents (groupe témoin)
Note: Envoi de rappels automatiques toutes les 72 h pour tous les non-répondants afin de remédier à la perte de suivi.
Cet article présente des résultats comparant les femmes enceintes aux femmes non enceintes ainsi que des résultats comparant les femmes enceintes non vaccinées aux femmes enceintes vaccinées.
Résultats
Au 4 novembre 2021, 191 360 femmes avaient répondu à l’enquête sur la première dose de vaccin
94 937 avaient répondu à l’enquête sur la seconde dose.
Seules les femmes âgées de 15 à 49 ans et ayant reçu un vaccin à ARNm ont été analysées (exclusion des femmes ayant reçu un vaccin inconnu ou le vaccin ChAdOx1-S)
Sur les près de 200 000 femmes participant à l’enquête, seules 9044 femmes sont enceintes, 339 seulement sont enceintes et non vaccinées, 5597 ayant répondu après 1 dose de vaccin et 3108, après 2 doses.
Les effectifs des groupes sont donc très déséquilibrés entre les 3 groupes, particulièrement en ce qui concerne la comparaison des femmes enceintes vaccinées et des femmes enceintes non vaccinées.
On note qu’on n’a pas 100 % de femmes parmi les femmes enceintes, certaines se définissent comme étant non-binaires.
Le trimestre de grossesse pour TOUTES les femmes enceintes, élément pourtant essentiel, n’est pas fourni dans le tableau principal présent d’article mais uniquement dans les annexes Supplementary Table ci-dessous.
Les % de chaque modalité (premier trimestre, 2ème, … ) ont été calculés sur la totalité des femmes et non pas sur les femmes enceintes uniquement ???
Les calculs ont été refaits en excluant les vaccins ChAdOx1-S , les % recalculés sur les femmes enceintes uniquement sont en bleu dans l’illustration 2.
L’ethnicité est “inconnue ou autre” pour 314 femmes enceintes non vaccinées (92,6%) versus 58.9 % pour les femmes enceintes ayant reçu 1 dose et 27.3 % pour les femmes ayant reçu 2 doses.
On note également que les femmes d’origine caucasienne (blanches) sont bien moins nombreuses chez les non vaccinées avec seulement 6.5 %, versus 32.5% chez les femmes ayant reçu une dose et 57.2% chez les femmes avec 2 doses.
D’où provient le déséquilibre par rapport aux femmes ayant été vaccinées pour lesquelles on a moins “d’inconnu ou autre” sachant que les les ethnicités possibles couvraient déjà les catégories suivantes : Noir. Asiatique de l’Est. Asiatique du Sud. Asiatique du Sud-Est. Indigène. Moyen-Orient. Latino. Mixte.
Comment se fait-il que les femmes non vaccinées n’aient pas été en mesure de renseigner leur ethnicité ?
Cela est-il relié à une mauvaise compréhension des questions qui pourrait être lui-même lié au niveau social des femmes ?
ll aurait été intéressant de disposer du statut socio-professionnel, les non vaccinées pouvant être de classes défavorisées et donc moins bien suivies. Ceci pourrait être un biais majeur dans les résultats puisque des femmes ayant moins accès aux soins ont plus de risque d’avoir des événements de santé.
Les groupes sont donc déséquilibrés en terme d’âge, d’ethnicité et d’état de santé, il aurait donc été nécessaire de rajouter l’ethnicité dans les modèles afin d’avoir le réel effet de la vaccination (odds ratio ajusté).
Critère principal
Significant health event: a new or worsening of a health event sufficient to cause work/school absenteeism, medical consultation and/or prevent daily activities
Evénement de santé significatif: événement de santé nouveau ou aggravé suffisant pour provoquer un absentéisme au travail ou à l’école, une consultation médicale ou empêcher les activités quotidiennes
Le nombre d’événements de santé nouveaux ou aggravés suffisants pour provoquer un absentéisme au travail ou à l’école, une consultation médicale ou empêcher les activités quotidiennes est donné dans le tableau 1 de la publication.
On note donc 3.2% d’événements significatifs chez les femmes enceintes non vaccinées, 4.0% chez les femmes enceintes vaccinées ayant eu 1 dose et 7.3% chez celles ayant eu 2 doses.
Le tableau a été simplifié (cf ci-dessous) en ne gardant que les colonnes “tous vaccins ARMm confondus” pour plus de lisibilité.
Il est important de rappeler que toutes les participantes ont été interrogées sur les réactions au site d’injection MAIS seules celles qui ont indiqué avoir un événement de santé significatif ont été invitées à fournir des détails supplémentaires et les participants ont pu sélectionner plusieurs symptômes.
Les % indiqués dans le tableau sont calculés sur la totalité des femmes enceintes alors qu’ils ne concernent en réalité que les femmes ayant un événement de santé significatif.
Le tableau ci-dessus fait état de problèmes de santé paraissant déjà graves chez une femme enceinte, même s’ils ne rentrent pas dans la définition retenue pour l’article avec des reports d’étourdissements ou vertiges, paresthésie, perte de la vue … d’autant plus que seuls les 7 jours suivants l’injection sont pris en compte.
Il serait intéressant de savoir si les, dans les problèmes d’infections des voies respiratoires, on trouve des Covid-19, ce qui indiquerait un échec vaccinal.
La page 9 de l’article fait état des résultats des modèles logistiques multivariés mis en œuvre pour calculer le risque de la vaccination et conclue que la grossesse diminue le risque d’événement de santé significatif chez les femmes vaccinées. Les résultats des modèles sont des odds ratio = OR et odds ration ajustés = aOR.
La grossesse et non pas la vaccination !
Les auteurs concluent que “les femmes enceintes vaccinées présentaient un risque moindre d’événement de santé significatif par rapport aux femmes non enceintes vaccinées après la première dose (aOR 0.63 [ 0.55-0.72]) et la deuxième dose (aOR 0.62 [0.54-0.71]) de n’importe quelle vaccination par ARNm. Il n’y avait pas de différences significatives dans les analyses lorsqu’elles étaient limitées aux événements qui ont conduit à une attention médicale. “
Ces résultats sont visibles dans la table 5 des annexes fournies avec la publication. On y lit clairement que la référence prise en compte dans la modélisation est “les femmes vaccinées non enceintes”.
Les auteurs de l’article ne commentent donc pas ici le risque induit par la vaccination chez les femmes enceintes, mais le risque induit par la grossesse par comparaison des femmes ENCEINTES vaccinées aux femmes NON ENCEINTES vaccinées.
Les analyses comparant les événements entre les vaccinées versus les non vaccinées chez les femmes enceintes ont cependant été réalisées, les résultats se trouvent dans le tableau 4 des annexes.
Ce tableau montre
– Dès la dose 1, un risque augmenté pour la survenue d’un événement de santé significatif pour les femmes vaccinées tous vaccins confondus :
OR= 1.25 [0.68 – 2.32]. Ce risque augmente avec un aOR= 1.32 [0.71 – 2.46] après ajustement, qui est le modèle correct puisque que les groupes sont déséquilibrés en terme d’âge, les non vaccinées étant plus âgées.
– Pendant les 7 jours suivant la dose 2, les femmes enceintes vaccinées ont plus de risque d’avoir un événement de santé significatif avec un aOR=2.42 [1.31 – 4.49] que les non vaccinées tous vaccins ARNm confondus.
Pour les femmes vaccinées par BNT162b2 de Pfizer, l’aOR=1.27 [0.67 – 2.42])
Pour le mRNA-1273 de Moderna l’aOR=4.44 [2.37 – 8.31].
Les OR ajustés pour les doses un et deux du vaccin avec les IC à 95 % issus des analyses de régression logistiques multivariées sont représentés sur le graphique ci-dessous (Forest plot), extrait de la Figure 2. Ces modèles comparent les événements de santé entre les femmes enceintes vaccinées et non vaccinées, OR ajustés en fonction du groupe d’âge, du trimestre et de l’infection antérieure par le SRAS-CoV-2. Les aOR se situant à droite de la verticale = 1 présentent une significativité statistique.
Il existe donc un risque augmenté STATISTIQUEMENT démontré d’événement de santé significatif avec la vaccination chez la femme enceinte après la dose 2, tous vaccins ARNm confondus et plus spécifiquement pour le mRNA-1273 de Moderna. Les auteurs font d’ailleurs état de cette augmentation du risque page 7.
Cette augmentation du risque d’événement de santé significatif est moindre si l’on considère les résultats de l’analyse de sensibilité, analyse portant sur les femmes enceintes qui ont déclaré être en excellente santé.
On note qu’aucun résultat n’est disponible pour cette sous-population.
On ne connaît donc pas vraiment son effectif: correspond t-elle exactement à état de santé = excellent décrit dans les caractéristiques des participantes présentées ci-dessus ?
On ne connaît pas les tranches d’âge, ni surtout les% d’événements significatifs pour chacun des groupes d’intérêt non vaccinées, vaccinées 1 dose (Any mRNA, BNT162b2, mRNA-1273), vaccinées 2 doses (Any mRNA, BNT162b2, mRNA-1273), il n’est donc pas possible de vérifier la cohérence de l’OR avec les %.
D’autre part, une analyse de sensibilité, comme son nom l’indique n’est pas l’analyse principale puisqu’en vie réelle, toutes les femmes enceintes se faisant vacciner ne sont pas en excellente santé, les résultats les plus importants sont donc ceux de l’analyse principale indiquant une augmentation du risque par la vaccination chez les femmes enceintes.
Severe health event: a new or worsening of a health event resulting medical consultation
Evénement de santé sévère: événement de santé nouveau ou aggravé nécessitant une consultation médicale
Serious health event: event resulting in emergency department visit or hospital admission
Evénement de santé grave : événement entraînant une visite aux urgences ou une admission à l’hôpital
Les résultats d’événements de santé sévères et sérieux sont également présentés dans le tableau 1 de l’article.
Les auteurs concluent : “concernant les événements indésirables graves après la vaccination, nous avons constaté que la deuxième dose de mRNA-1273 était associée à un risque plus élevé d’événements indésirables graves (aOR 2.3 [IC 95 % 1.2-4.2]) chez les femmes enceintes par rapport aux femmes non enceintes.
La deuxième dose de n’importe quel vaccin à ARNm était également associée à un risque plus élevé d’effets indésirables graves (aOR 1-6 [IC 95 % 1-0-2-6].”
Là encore ce résultat ne permet pas de conclure sur un risque de la vaccination chez les femmes enceintes.
Les auteurs commentent la comparaison du % d’événements sanitaires graves signalés chez les femmes enceintes page 7 de l’article.
“Les événements sanitaires graves signalés étaient rares (entre huit [0-4%] sur 1892 et 11 [0-9%] sur 1216 dans les différents groupes de femmes enceintes (tableau 1) et sont survenus à des taux similaires chez les femmes enceintes vaccinées et les témoins non vaccinés, et après la première et la deuxième dose pour tous les types de vaccins (tableau 1 ; annexe p 3).”
Le tableau 2 des annexes donne le détail des événement de santé graves.
En ne gardant dans le tableau que les colonnes tous vaccins ARNm, on observe bien des % similaires d’événements graves au total mais un taux d’événements liés à la grossesse qui augmente avec la dose mais les aOR donnés sur la figure 3 montrent que les résultats ne sont pas statistiquement significatifs, l’augmentation du risque n’étant pas statistiquement démontrée. Les tableaux de résultats des modèles ne sont pas fournis dans les annexes pour ce critère, ni pour les effets dits sévères.
Les résultats présentés dans le tableau des événements sérieux est en contradiction avec les résultats présentés dans le tableau 3 de la publication qui présente les événements liés à la grossesse (pregnancy outcome) dans les 7 jours suivant la dose 1.
On compte 2 événements classés en “pregnancy outcome” pour le groupe contrôle (non vaccinées) alors qu’il n’y en a aucun dans le tableau des événements graves, on a 3 accouchements prématurés pour tous les vaccins confondus alors qu’on en a que 2 dans le tableau des événements graves.
Cela signifie que, visiblement, les fausses couches, décollements de placenta, accouchements prématurés ou mort né n’ONT PAS été considérés comme graves, n’ayant probablement pas entraîné une visite aux urgences et/ou une hospitalisation, ce qui est fort étonnant étant donné la gravité d’un tel événement pour une femme enceinte.
A noter que le % d’événements classés en “Pas de diagnostic” est beaucoup plus important dans les groupes de femmes enceintes vaccinées que chez les non vaccinées.
D’autre part, pour quelles raisons le tableau des “pregnancy outcome” n’est-il pas donné par dose comme tout les reste des résultats, seuls les résultats dans les 7 jours suivant la dose 1 sont disponibles ???
Les auteurs concluent de l’illustration 4 que :
“La fausse couche ou la mort à la naissance était l’événement indésirable de la grossesse le plus fréquemment signalé. Les taux de fausses couches ou de mortinatalité étaient similaires dans le groupe témoin
(sept [2-1%] sur 339) et dans le groupe vacciné dans les sept jours suivant l’administration de la première dose d’un vaccin à ARNm (83 [1-5%] sur 5597 ; tableau 3).
Presque toutes les pertes de grossesse (73 [88 %] sur 83 ; sont survenues au cours du premier trimestre.”
Les résultats auraient donc très différents en terme de conclusion si on prend le tableau les événements liés à la grossesse sérieux bien que les effectifs faibles ne puissent pas démontrer une significativité statistique.
De plus, on apprend que 175 (5-6%) des 3114 femmes ont déclaré avoir subi une fausse couche ou une mortinaissance entre la première dose du vaccin COVID-19 et la fin de la deuxième enquête (dose 2) (jusqu’à 10 jours après la dose 2). bien que le moment précis de ces événements par rapport à la vaccination n’ait pas été recueilli, cf page 7 de l’article.
D’où provient ce 3114, on a 3108 femmes analysées comme ayant pris 2 doses et pas 3114 ? Ce n’est pas explicité dans l’article.
il manque donc 175 fausse-couches/morts-nés additionnels qui ne sont pas comptabilisés dans la fréquence de survenue de ces évènements chez les femmes enceintes vaccinées et dont le nombre dépasse les 83 utilisés pour comparaison aux femmes non-vaccinées
Cela témoigne donc l’insuffisance de regarder seulement dans les 7jours après chaque dose.
Limitations de cette étude
L’étude se base uniquement sur du déclaratif car les informations sont transmises par les femmes par e-mail. Limitation que les auteurs reconnaissent eux-mêmes
« De plus, CANVAS est basé sur les déclarations des participants à l’étude, sans vérification à partir des dossiers médicaux. Cette méthode de déclaration est subjective et peut être sujette à un biais de rappel, mais il a été démontré qu’elle était fiable pour de courtes périodes de temps, comme dans cette étude. »
Les événements ne sont recueillis que pendant 7 jours après chaque dose, ce qui limite fortement la gamme d’évènements indésirables qui peuvent être pris en compte.
Certains évènements graves peuvent évidemment survenir après le délai de 7 jours et donc être ignorés.
Ils peuvent également débuter dans la fenêtre de 7 jours sans remplir les critères pour être considérés “significatifs” et donc comptabilisés. puis s’aggraver par la suite. D’ailleurs les auteurs reconnaissent cette limite dans leur précédente étude sur les vaccins antigrippaux:
“CANVAS focuses on events occurring within the first 7 days following vaccination. While this time frame favours acute and local reactions over more complex immunologic processes. the system can send participants an additional survey. later during the year. should a more complex signal be detected through passive or active surveillance.”(Bettinger et al. 2020)
Les auteurs indiquent dans la discussion que le suivi à plus long terme est en cours et on peut regretter, alors que les inclusions se sont terminées début novembre 2021, qu’ils n’aient pas déjà inclus des informations sur un temps de suivi plus long.
Sur près de 200 000 femmes femmes âgées de 15-49 ans, vaccinées par un vaccin mRNA, seulement 9044 sont enceintes, les groupes comparés sont fortement déséquilibrés en terme d’effectifs de femmes enceintes.
La taille de l’échantillon ne permet pas de détecter des événements indésirables très rares, qui peuvent être identifiés dans la population générale grâce aux systèmes de surveillance passive en place au Canada et dans d’autres pays
Le détail des symptômes n’est pas fourni pour toutes les femmes mais seulement sur celles qui ont indiqué avoir eu un événement de santé significatif. Par convention, les auteurs ont considéré que « pas d’événement médical significatif » impliquait absence de symptômes. Cette convention est défendable mais n’a pas été appliquée pour le détail des effets graves dont les % sont calculés uniquement sur les femmes ayant un effet grave et non plus la totalité, limitant ainsi le nombre de femmes prises en compte dans les modèles.
Les calculs des % ne sont donc pas homogènes entre les tableaux.
La mortinatalité est reportée dans des taux similaires mais toujours sur 7 jours uniquement après la dose 1 ; les OR ne sont pas fournis notamment les ajustés. Ce qui aurait été fort intéressant puisque les femmes non vaccinées sont plus âgées 85.0% ayant de 30 à 49 versus 74.7% pour les vaccinés avec 1 dose.
Pour l’ensemble des analyses, les probabilités associées aux OR et aOR ne sont pas données alors qu’elles sont disponibles dans les résultats des modélisations, pas plus que les effectifs pris en compte dans les modèles.
Conclusions
Les auteurs concluent
« Nos données fournissent des preuves rassurantes que les vaccins à ARNm COVID-19 sont sûrs pendant la grossesse. Les taux d’événements indésirables significatifs suivant l’immunisation chez les femmes enceintes sont plus faibles que chez les femmes non enceintes ayant reçu le vaccin, et ce pour les deux vaccins à ARNm utilisés au Canada, après la première et la deuxième dose. Bien que les taux d’effets indésirables importants après l’immunisation aient été les plus élevés après la deuxième dose chez les personnes ayant reçu le mRNA-1273, les deux vaccins à ARNm sont hautement immunogènes et efficaces pendant la grossesse. »
Les résultats utilisés pour une telle conclusion de sécurité d’emploi des vaccins à ARNm pendant la grossesse se base sur la comparaison des femmes ENCEINTES vaccinés aux femmes NON ENCEINTES vaccinées et non pas sur les femmes enceintes vaccinées aux femmes enceintes non vaccinées.
Les résultats ne sont pas donc pas aussi favorables aux vaccins que les conclusions le laissent penser. Il existe 1 risque augmenté STATISTIQUEMENT démontré d’événement de santé significatif avec la vaccination chez la femme enceinte après dose 2, tous vaccins ARNm confondus aOR=2.42 [1.31–4.49] et +spécifiquement pour le mRNA-1273 de Moderna aOR=4.44 [2.37–8.31]
Les résultats sur les événements graves sont peu fiables pas plus que ceux sur les événements liés à la grossesse, les fausses couches, décollement de placenta, morts/nés … n’étant pas TOUS considérés comme des événements graves selon la définition.
La fréquence de ces événements est simplement mentionnée sous forme d’une comparaison sans test statistique qui oublie plus du double des évènements (175 fausse-couches/morts-nés additionnels non pris en compte dans l’analyse), seules 83 fausses couches/morts-nés parmi les 258 enregistrés par les auteurs (soit 32.2%) chez les femmes enceintes vaccinées sont utilisés pour la comparaison aux femmes enceintes non vaccinées.
L’aspect le plus important pour la prise de décision éclairée des femmes, c’est à dire la possibilité d’un risque accru de fausses-couches et avortement suite à la vaccination est complètement éludé de la conclusion.
Enfin, on ne s’intéresse pas aux événements indésirables survenant chez l’enfant à court/moyen/long terme après la naissance. Pourtant ces derniers doivent aussi être pris en compte dans la balance bénéfice-risque de la vaccination des femmes enceintes (ou de toute personne en âge de procréer. notamment en raison du risque potentiel de génotoxicité). et pas seulement les complications survenant durant la grossesse.
Sur la base des résultats fournis, cette étude conclut donc exactement le contraire que la conclusion présentée par les auteurs, à savoir, une augmentation du risque lié à la vaccination chez les femmes enceintes. Cependant, étant donné le nombre de limitations, ses conclusions en sont peu fiables.
Essai clinique Pfizer sur les femmes enceintes
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04754594?term=NCT04754594&draw=2&rank=1